摘要：目的：產(chǎn)品技術(shù)要求作為保健食品批準證書的一部分，不僅反映產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量控制的信息，也是銜接注冊與監(jiān)管的重要紐帶。方法：為促進提升審評效率和節(jié)約審評資源，本研究以2018—2020年保健食品延續(xù)注冊審評意見數(shù)據(jù)為依托，首次對新《保健食品注冊與管理辦法》實施以來產(chǎn)品技術(shù)要求審評發(fā)補意見進行梳理匯總，對排名前10位的常見問題及原因進行了深入重點分析，并詳細闡釋了補正要求。結(jié)果與結(jié)論：本研究為申請人提供借鑒參考和幫助提高申報材料質(zhì)量，并對相關(guān)部門提出建議，為更新保健食品技術(shù)審評要點、完善審評信息系統(tǒng)提供數(shù)據(jù)支持。 

保健食品作為特殊食品，需要依據(jù)《中華人民共和國食品安全法》(以下簡稱《食安法》)實行注冊或備案制才能許可上市[1,2,3]。在《食安法》的大背景下，國家相繼出臺了關(guān)于保健食品的一系列規(guī)章規(guī)范性文件保障技術(shù)審評，2016年7月1日施行《保健食品注冊與備案管理辦法》[2](以下簡稱《辦法》),2016年11月14日施行《保健食品注冊審評審批工作細則(2016年版)》[3](以下簡稱《細則》),同期發(fā)布的《保健食品注冊申請服務(wù)指南(2016年版)》[4](以下簡稱《指南》)更詳盡細致地指導(dǎo)申請人規(guī)范申報。

產(chǎn)品技術(shù)要求是保健食品批準證書的重要組成部分，涵蓋了從原輔料到產(chǎn)品生產(chǎn)工藝再到指標限定及檢測方法的控制[5]。本研究提供了新《辦法》實施以來近3年(2018—2020年)所有延續(xù)注冊保健食品在產(chǎn)品技術(shù)要求方面的準確數(shù)據(jù)，并系統(tǒng)分析了補充資料意見，方便申請人自查自省，以期激勵提供科學、規(guī)范的高質(zhì)量申報資料，加快助推審評審批進度，嚴格落實執(zhí)行一次補正要求。

1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)源于國家市場監(jiān)督管理總局食品審評中心保健食品注冊管理信息系統(tǒng)，產(chǎn)品受理編號為國食健續(xù)G2018XXXX-國食健續(xù)G2020XXXX,審評意見僅涉及產(chǎn)品技術(shù)要求方面，建立首次審評意見數(shù)據(jù)庫，對關(guān)鍵字進行篩選，包括“符合要求”“補充”或“重新提供”“規(guī)范”等，通過Excel軟件分別對各項指標進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 延續(xù)注冊產(chǎn)品申報及產(chǎn)品技術(shù)要求審評情況

2018—2020年，共受理延續(xù)注冊首次申報資料3 149件，其中進口產(chǎn)品29件，總體呈現(xiàn)逐年下降趨勢(表1),其中2019年較2018年下降36.62%,2020年較2019年下降28.74%。產(chǎn)品技術(shù)要求發(fā)補意見共3 016件，技術(shù)要求一次性通過率呈逐年升高趨勢，其中2020年通過率超過了10%,較2019年呈近3.5倍的增長，說明隨著時間的推移，申請人逐步對新《辦法》實施后的相關(guān)規(guī)定有了更全面的認識，在技術(shù)要求方面的申報資料質(zhì)量顯著提高，大大促進加快了審評審批進度。

2.2 產(chǎn)品技術(shù)要求的內(nèi)容

產(chǎn)品技術(shù)要求包括原料、輔料、生產(chǎn)工藝、鑒別、感官要求、內(nèi)包材、理化指標、微生物指標、標志性成分指標、原輔料質(zhì)量要求、裝量/重量差異/凈含量及允許負偏差指標11項內(nèi)容，涵蓋了從原輔料的控制到產(chǎn)品生產(chǎn)工藝再到指標限定及檢測方法的控制。申請人對產(chǎn)品技術(shù)要求資料的撰寫規(guī)范性直接影響產(chǎn)品審評、證書樣稿的制作進度[6]。

表1 延續(xù)注冊產(chǎn)品申報及產(chǎn)品技術(shù)要求審評情況

 

年份	總數(shù)(件)	進口產(chǎn)品 (件)	產(chǎn)品技術(shù) 要求認可(件)	產(chǎn)品技術(shù) 要求發(fā)補(件)	產(chǎn)品技術(shù)要求 通過率*(%)	產(chǎn)品技術(shù)要求 發(fā)補率**(%)
2018年	1 510	14	21	1 489	1.39	98.61
2019年	957	6	32	925	3.34	96.66
2020年	682	9	80	602	11.73	88.27
總計	3 149	29	133	3 016	4.22	95.78

 

注：*通過率=認可件數(shù)/總件數(shù)×100%;**發(fā)補率=發(fā)補件數(shù)/總件數(shù)×100%

2.3 產(chǎn)品技術(shù)要求發(fā)補原因及建議

由于產(chǎn)品技術(shù)要求涉及內(nèi)容較多，篇幅較長，且與政策規(guī)定標準等聯(lián)系緊密，因此也是延續(xù)注冊產(chǎn)品申報資料所有項目里(其他項包括證明性文件、自查報告、生產(chǎn)銷售證明、人群食用分析報告、全項目檢驗報告)容易出現(xiàn)問題最多的一項。新《辦法》實施后，保健食品批準證書附件2(即產(chǎn)品技術(shù)要求)在原基礎(chǔ)上增加了原輔料質(zhì)量要求、內(nèi)包材(直接接觸產(chǎn)品的包裝材料種類、名稱及標準)、裝量/重量差異/凈含量及允許負偏差指標3項。其中原輔料質(zhì)量要求內(nèi)容繁雜，一個自訂原輔料質(zhì)量要求即相當于一個微縮版產(chǎn)品技術(shù)要求。

本研究統(tǒng)計了2018—2020年所有保健食品延續(xù)注冊時產(chǎn)品技術(shù)要求審評意見常見發(fā)補原因及頻次。如表2所示，居于發(fā)補原因首位的是原輔料質(zhì)量要求，占比74.8%(2 256/3 016),接下來依次為大腸菌群檢測報告(MPN 計數(shù)法)、檢測方法列全文、生產(chǎn)工藝項等。

表2 2018—2020年所有保健食品延續(xù) 注冊產(chǎn)品技術(shù)要求常見發(fā)補原因

 

序號	發(fā)補原因	頻次
1	原輔料質(zhì)量要求	2 256
2	大腸菌群檢測報告	2 248
3	檢測方法列全文	855
4	生產(chǎn)工藝項	721
5	感官要求	503
6	與原批件不一致	474
7	內(nèi)包材	458
8	理化指標增訂	324
9	新老方法比對	311
10	凈含量及允許負偏差	175

 

2.3.1 應(yīng)重視原輔料質(zhì)量要求資料的填報

原輔料作為保健食品生產(chǎn)前的第一道門檻，其質(zhì)量嚴格把關(guān)直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量[7]。可用于保健食品的原料隨著保健食品的歷史發(fā)展而逐步規(guī)范，包括普通食品、新食品原料、按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材的物質(zhì)、擬納入保健食品原料目錄等，其質(zhì)量要求應(yīng)當符合國家相關(guān)標準和衛(wèi)生要求[8]。但保健食品及其原料的管理工作屬于多源頭、多部門、多形式的管理格局[9],上下游未有效銜接，應(yīng)用起來有時會掣肘。保健食品相關(guān)的食品安全國家標準較為單一，目前我國還極度缺乏專屬的保健食品原料標準[10]。對于列表自訂的原輔料質(zhì)量要求，應(yīng)按照《指南》5.2.2.4(5)、11.2.1提供相應(yīng)資料，如補充來源、制法等[4]。申請人往往參考原始申報資料的企業(yè)標準(簡稱企標)附錄來制定該標準，但企標附錄質(zhì)控常不規(guī)范[11],且只針對感官、理化、微生物等進行了控制，對原料的來源、制法內(nèi)容是缺失的。延續(xù)注冊承擔了清理換證的部分工作，應(yīng)嚴格落實新《辦法》及相關(guān)要求，保證本輪延續(xù)注冊后的申報資料是完整的，從源頭上提升原料在加工及運輸中的安全級別[12],有利于加強外購原料的控制，使產(chǎn)品生產(chǎn)監(jiān)管與原料生產(chǎn)監(jiān)管不再脫節(jié)、防止兩張皮現(xiàn)象。

(1)列表自訂原輔料質(zhì)量要求規(guī)范來源和制法：

來源與制法應(yīng)一一對應(yīng)，來源指原料制備的起始投料物質(zhì)，對動植物品種有明確要求的，應(yīng)明確品種或拉丁學名，如紅景天；制法是制備該原料的加工步驟，若投料即為半加工品，則從半加工品后的工藝步驟開始即可。制法中應(yīng)含關(guān)鍵工藝及參數(shù)，如含有滅菌工藝，應(yīng)說明滅菌方法，若為輻照滅菌應(yīng)提供輻照源、輻照劑量，若為濕熱滅菌，應(yīng)提供溫度、時間等[13];如包含精制工藝或發(fā)酵工藝的，應(yīng)分別提供相關(guān)方法及參數(shù)；制法中使用的加工助劑應(yīng)符合GB 2760—2014等國家規(guī)定[8,14]。

(2)提取物質(zhì)量要求規(guī)范來源和制法、提取率等：

由表3可知，原輔料質(zhì)量要求中由于提取物質(zhì)量要求填報有問題的占1/3以上(765/2 256)。提取物方面的原因主要包括：①制法中關(guān)鍵工藝無參數(shù)或參數(shù)不全，如缺少提取時乙醇濃度、溫度、時間、次數(shù)等；②缺項如缺少提取率、標志性成分、理化控制指標等，其中提取率方面占比達63.4%(485/765),主要包括未提供提取率、提取率范圍過大等。對于常規(guī)工藝提取的中藥材或食品原料，提取料液比、溶劑濃度和提取溫度、時間、次數(shù)等與提取率、功效成分應(yīng)是一一對應(yīng)的關(guān)系[15,16,17,18],否則提取率和有效成分波動過大，會引起產(chǎn)品配方變化，安全性和質(zhì)量可控性也無法保證。部分提取物經(jīng)過了大孔樹脂精制，或有機溶劑萃取等，應(yīng)制訂相應(yīng)樹脂殘留物或有機溶劑殘留限量等規(guī)范[19]。

(3)規(guī)范原輔料質(zhì)量要求引用文件：

原輔料質(zhì)量要求執(zhí)行引用文件不規(guī)范，具體分為引用文件：①廢止無替代，如“沙棘籽油應(yīng)符合SL 493—2010《沙棘籽油》[20]的規(guī)定”,該文件已被標準頒發(fā)部門水利部廢止[21],且并無新標準替代，建議自訂或改用現(xiàn)行有效的專屬該原料的標準；②不對應(yīng)，如“絞股藍應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》[22](以下簡稱《中國藥典》)的規(guī)定”,現(xiàn)版本的《中國藥典》中并未收錄絞股藍，可以將絞股藍調(diào)整為地方中藥材標準；③非專屬標準，如“大豆油應(yīng)符合GB 2716—2018《食品安全國家標準 植物油》[23]的規(guī)定”,該植物油標準是個通用標準，并不能有效控制大豆油原料；④非原料標準，如“靈芝應(yīng)符合《XX省中藥炮制規(guī)范》的規(guī)定”,此標準主要針對的是對中藥材的炮制，而非原料本身的控制；⑤未提供標準名稱或提供的標準版本為廢止版本，建議應(yīng)完善標準名稱、及時更新標準引用文件。

(4)硬膠囊應(yīng)提供空心膠囊質(zhì)量要求：

空心膠囊主要分為動物來源(明膠)、植物來源(羥丙甲纖維素、羥丙基淀粉等)、微生物來源(普魯蘭多糖)[24]。新《辦法》實施以來，空心膠囊應(yīng)列入輔料質(zhì)量要求一項。由表3可知，27.39%(618/2 256)的產(chǎn)品未提供空心膠囊質(zhì)量要求或未明確種類。為滿足各類人群需要，建議申請人應(yīng)明確空心膠囊具體種類信息，并提供執(zhí)行文件標準。

(5)標準控制不低于國家相關(guān)標準：

由表3可知，10.82%(244/2 256)產(chǎn)品原料有國標或新食品原料標準，但申請人仍列表自訂且標準寬于國家相關(guān)標準，根據(jù)《細則》3.7.2.1(5),原輔料有適用的國家相關(guān)標準、地方標準、行業(yè)標準的，其質(zhì)量要求應(yīng)不低于此類標準，鼓勵申請人從嚴控制，為加快審評、方便監(jiān)管，建議按照《指南》5.2.2.4(7)將除標準外的從嚴指標列表附后，與國家、地方、行業(yè)標準一致的指標(含來源、制法等)無需重復(fù)列出[3,4]。

(6)規(guī)范包衣劑質(zhì)量要求：

有些保健食品營養(yǎng)物質(zhì)容易受環(huán)境的影響，如光照、空氣、溫度、濕度等，為了增強其穩(wěn)定性或掩蓋氣味、增加適口性、改善片劑外觀等，會使用包衣劑噴涂等方式包裹素片[25]。包衣劑若作為一個整體預(yù)混劑被外購，申請人應(yīng)列表提供包衣劑組成、制法、感官、理化、微生物控制等，若包衣劑的制備作為產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的一部分，即申請人購買包衣劑各組分自行制備包衣劑，則應(yīng)分別提供包衣劑各組分的質(zhì)量要求。

表3 原輔料質(zhì)量要求常見發(fā)補原因具體分類

 

序號	發(fā)補原因	頻次
1	提取物質(zhì)量要求	765
2	提取物提取率	485
3	原輔料質(zhì)量要求引用文件	701
4	空心膠囊	618
5	國標、新食品原料標準等	244
6	包衣劑類	110

2.3.2 應(yīng)及時關(guān)注保健食品相關(guān)公告的發(fā)布、標準的更替

由表2可知，產(chǎn)品技術(shù)要求發(fā)補原因中有74.54%未提交大腸菌群(MPN計數(shù)法)檢測報告，這是由于GB 16740在2015年5月24日正式實施，特別是大腸菌群指標及檢測方法較之前有較大改動，申請人在延續(xù)注冊時的微生物指標等應(yīng)按GB 16740一并規(guī)范，并需提供3批產(chǎn)品大腸菌群檢測報告[26,27]。發(fā)補原因中居于第三位(28.35%)的是“檢測方法列全文”,這主要由于2018年7月，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《關(guān)于宣布失效第三批委文件的決定》(國衛(wèi)辦發(fā)[2018]15號),宣布《保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范》(2003年版)失效[28]且屆時并未出臺新版本替代標準，原批件技術(shù)要求中許多檢測方法失去依據(jù)，只能暫時按照《細則》3.7.2.1(3)、《指南》5.2.2.4(7),作為企業(yè)自訂檢測方法，列出全文。若檢測方法執(zhí)行標準版本發(fā)生更替，即老方法被新方法替代，申請人可自行比對方法及檢測結(jié)果[29],若新方法不適用本產(chǎn)品，可申請保留原方法作為企業(yè)自訂檢測方法，避免后期抽檢不合格，如“酸價”“過氧化值”等。

2.3.3 應(yīng)遵循申報資料的延續(xù)性

延續(xù)注冊申報的重點是延續(xù)，仍有部分申請人提供“與原批件不一致”的申報材料，由表2可知，占比達15.72%(474/3 016)。這里主要體現(xiàn)在隨意更改指標限量、檢測方法(更新替代除外)、生產(chǎn)工藝及參數(shù)等，如原批件維生素C檢測方法為國標，現(xiàn)提供的為《中國藥典》;原生產(chǎn)工藝無輻照，現(xiàn)增加輻照工藝等。內(nèi)包材雖是批件新增加內(nèi)容，但可追溯于原始申報資料的企標、檢驗報告等。由表2可知，15.19%(458/3 016)申報材料中“內(nèi)包材”不符合要求，主要體現(xiàn)在填報多套內(nèi)包材，如瓶裝和鋁箔/PVC硬片，或填寫多個內(nèi)包材執(zhí)行標準、多個瓶裝種類(聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、玻璃瓶等),或檢驗報告與技術(shù)要求不一致，如提供的檢測報告為袋裝或鋁塑包裝，技術(shù)要求中填報的內(nèi)包材種類為瓶裝等。不同的包裝材料具有不同的材料特性和用途，存在不同的食品安全風險[30,31,32,33],申請人不能在延續(xù)過程中隨意更改內(nèi)包材。鑒于延續(xù)注冊應(yīng)是與原注冊資料及批件保持一致，以上諸類情況建議申請人單獨辦理變更程序申報并提供相應(yīng)資料。

2.3.4 應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定科學調(diào)整指標，嚴控產(chǎn)品質(zhì)量

延續(xù)注冊資料不止是與原注冊資料保持一致的一成不變，隨著科學認知的提高，食品品類的細分及相關(guān)標準的出臺，為了更好督促申請人科學、安全、有效的把好質(zhì)量關(guān)，審評規(guī)定也在與時俱進。由表2可知，10.74%產(chǎn)品由于“理化指標增訂”而發(fā)補，如部分粉劑、片劑等產(chǎn)品的原批件無總汞指標，現(xiàn)根據(jù)GB 16740—2014[27]統(tǒng)一增訂總汞指標并補測法定資質(zhì)檢驗機構(gòu)出具的報告；含片與顆粒劑應(yīng)分別增加考察溶化性和粒度、溶化性指標，且含片溶化性作為穩(wěn)定性重點考察指標[29];含蒸餾酒的酒劑應(yīng)按GB 2757—2012[34]增訂氰化物指標，且甲醇、氰化物指標以100%酒精度折算；糖類產(chǎn)品包含化糖、熬糖工序時應(yīng)增訂二氧化硫或亞硫酸鹽指標[14];氨基酸粉(源于蠶蛹經(jīng)酸水解)原料質(zhì)量控制中應(yīng)參照GB 2762—2017增訂3-氯-1,2-丙二醇限量指標[35];蘋果、山楂類原料質(zhì)量控制中應(yīng)按GB 2761—2017增訂展青霉素限量指標[36]。且按照《辦法》及《細則》規(guī)定，產(chǎn)品中增訂指標應(yīng)提供相應(yīng)的三批產(chǎn)品法定資質(zhì)檢驗機構(gòu)出具的或申請人自檢的檢測報告[2,3]。

2.3.5 審慎對待生產(chǎn)工藝項及感官要求

新《辦法》實施前的審評規(guī)定是保健食品延續(xù)注冊時需提供生產(chǎn)工藝未發(fā)生改變的承諾書，實施后取消了此項材料[37],而體現(xiàn)在產(chǎn)品技術(shù)要求的生產(chǎn)工藝項，原則上應(yīng)提供與原批件保持一致的生產(chǎn)工序，且含關(guān)鍵工藝的應(yīng)補充參數(shù)，如提取、發(fā)酵、滅菌等。由表2可知，23.9%(721/3 016)的產(chǎn)品所提供的生產(chǎn)工藝項有待完善或規(guī)范。感官要求按照《指南》5.2.2.4(7)應(yīng)提供產(chǎn)品的外觀(色澤、狀態(tài)等)和內(nèi)容物的色澤、滋味、氣味、狀態(tài)等項目，對于軟膠囊應(yīng)分別描述囊皮和內(nèi)容物色澤，包衣片劑應(yīng)分別描述素片和包衣劑色澤。感官要求的狀態(tài)項根據(jù)GB 16740—2014還包括對雜質(zhì)的描述。由表2可知，16.68%(503/3 016)的產(chǎn)品由于感官要求而發(fā)補意見，感官要求作為批準證書的一部分，檢驗報告可以依據(jù)感官要求指標不符合原批件而不予注冊，應(yīng)被認真對待。

2.3.6 加強產(chǎn)品屬性名的管理

審評中還發(fā)現(xiàn)部分產(chǎn)品屬性名混亂，界限不清，相似的配方和生產(chǎn)工藝卻分別呈現(xiàn)不同的屬性名，常見的容易混淆的劑型包括飲料、茶劑、粉劑、顆粒劑等。如生產(chǎn)工藝包含制粒工序，且感官性狀描述為顆粒狀，產(chǎn)品屬性名卻為粉劑；再如生產(chǎn)工藝為中藥飲片原料煎煮后與茶粉混合，產(chǎn)品屬性名出現(xiàn)固體飲料、茶、顆粒等，保健食品屬于食品，又不同于普通食品和藥品，應(yīng)進一步科學規(guī)范屬性名管理，加強統(tǒng)一性。另外為了解決阿膠類保健食品劑型問題的爭議，審評中心組織了專家研討會，建議區(qū)分產(chǎn)品形態(tài)的片與劑型的片劑，將保健食品阿膠片劑規(guī)范為“塊”。產(chǎn)品屬性名的變化會引起裝量或重量差異指標(凈含量及允許負偏差指標)的選擇。粉劑、飲料等食品劑型應(yīng)按照JJF 1070提供最小銷售包裝的具體的凈含量與負偏差指標值[38],且與檢驗報告保持一致。

3 結(jié)論與建議

3.1 明確申請人的主體責任

申請人是保健食品注冊申請的主體，應(yīng)當對申報資料的真實性、規(guī)范性負責，建議申請人對提供的申報資料審慎對待，不能因為“筆誤”等借口浪費審評資源。申請人應(yīng)主動學習了解保健食品相關(guān)法規(guī)和規(guī)定，及時根據(jù)要求調(diào)整或修訂相關(guān)指標，補充提供相關(guān)檢測報告等，參考《指南》等提供規(guī)范、完整的產(chǎn)品技術(shù)要求。特別提醒申請人進行延續(xù)注冊時務(wù)必提交與原始申報資料、原批件一致的材料，涉及變更內(nèi)容的應(yīng)及時辦理變更程序。

3.2 建議及時完善和更新審評要點

隨著環(huán)境的不斷變化、技術(shù)設(shè)備的不斷更新、科技手段的不斷進步，人們的認識也在不斷提高，與保健食品相關(guān)的標準、技術(shù)指標限量、檢測方法等也會發(fā)生相應(yīng)變化。定期修訂和更新審評要點應(yīng)該作為一項長期可持續(xù)的工作來對待。特別對于原料無國家相關(guān)標準的產(chǎn)品，應(yīng)盡快組織相關(guān)研究，制定專屬保健食品的原料標準，以“四個最嚴”保障人民舌尖上的安全。對于列表自訂的原輔料質(zhì)量要求也應(yīng)逐步統(tǒng)一、規(guī)范，加強原料來源、制法及關(guān)鍵參數(shù)等的審查，更好服務(wù)于基層監(jiān)管。

3.3 互聯(lián)網(wǎng)+下提升審評信息系統(tǒng)科技感及用戶體驗感

構(gòu)建數(shù)據(jù)共享平臺，使公開發(fā)布的國標、新食品原料標準、保健食品原料標準、行業(yè)標準等與審評系統(tǒng)有效銜接，建立基于審評信息系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫；借鑒保健食品備案制思路逐步使注冊制產(chǎn)品部分指標填報規(guī)范化，方便申請人菜單式填寫，如原輔料質(zhì)量要求引用文件、裝量差異指標等；優(yōu)化系統(tǒng)填報界面，使相同的內(nèi)容關(guān)聯(lián)起來，如產(chǎn)品配方、說明書、產(chǎn)品技術(shù)要求中相同內(nèi)容應(yīng)自動關(guān)聯(lián)保持一致，減少申請人筆誤率，促進節(jié)約審評資源，提高行政審查審批效率。