特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
糖尿病
使用原則
本指導(dǎo)原則適用于10歲以上特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)。
本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、受試者退出和中止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析等，為特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則是特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)研究時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考。不要求申請(qǐng)人強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請(qǐng)人根據(jù)所申請(qǐng)注冊(cè)特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營養(yǎng)特點(diǎn)、特殊醫(yī)學(xué)臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出超出本指導(dǎo)原則的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并且能有充分的科學(xué)依據(jù)說明其科學(xué)性和合理性，同樣可進(jìn)行臨床試驗(yàn)并獲得認(rèn)可。
特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品是為滿足糖尿病患者對(duì)營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，調(diào)整營養(yǎng)素構(gòu)成以改善血糖及營養(yǎng)代謝相關(guān)指標(biāo)，經(jīng)專門加工配制而成的配方食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應(yīng)年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)糖尿病患者胰島素分泌缺陷和（或）胰島素抵抗導(dǎo)致的高血糖特點(diǎn)和糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的特點(diǎn)，適當(dāng)調(diào)整對(duì)營養(yǎng)素的特殊需要，如采用低血糖指數(shù)碳水化合物、調(diào)整脂肪酸比例及來源，添加抗氧化營養(yǎng)素、膳食纖維、微量元素等成分，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足糖尿病患者的營養(yǎng)需求。試驗(yàn)?zāi)康闹饕牵?/span>
（一）安全性研究
識(shí)別樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關(guān)的的不良事件和（或）不良反應(yīng)。
（二）營養(yǎng)充足性研究
驗(yàn)證產(chǎn)品是否能為糖尿病患者提供合理、有效的營養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況和營養(yǎng)狀況。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究
驗(yàn)證血糖相關(guān)指標(biāo)、代謝相關(guān)指標(biāo)的控制或緩解。
（一）納入標(biāo)準(zhǔn)
應(yīng)根據(jù)臨床研究目的選擇合適的受試人群。為更好地驗(yàn)證試驗(yàn)用樣品的安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：
1.年齡10歲以上，性別不限；
2.符合現(xiàn)行世界衛(wèi)生組織WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有醫(yī)學(xué)營養(yǎng)需求的糖尿病患者；
3.可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者；
4.簽署知情同意書。
（二）排除標(biāo)準(zhǔn)
符合下列任何情形之一者，均排除進(jìn)入試驗(yàn)：
1.有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙、惡液質(zhì)等疾??；
2.正在使用其它可能影響試驗(yàn)效果的營養(yǎng)制劑；
3.對(duì)產(chǎn)品成分過敏；
4.研究者認(rèn)為其他不適于參加本研究；
5.篩選前4周內(nèi)參與其他干預(yù)性臨床試驗(yàn)（含藥品、營養(yǎng)制劑、醫(yī)療器械等）。
（一）退出標(biāo)準(zhǔn)
1.嚴(yán)重違背研究方案的患者；
2.失訪的患者；
3.受試者要求退出；
4.研究者認(rèn)為繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)；
5.其他需要退出的情形。
（二）中止標(biāo)準(zhǔn)
1.試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，經(jīng)倫理委員會(huì)認(rèn)定需要中止；
2.試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大缺陷，難以評(píng)價(jià)研究效果；
3.試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)其效果不具有臨床價(jià)值；
4.申辦者要求中止；
5.其他需要中止的情形。
（一）試驗(yàn)用樣品：擬申請(qǐng)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品。
（二）對(duì)照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品、相應(yīng)類別的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑或全營養(yǎng)配方食品。
（一）試驗(yàn)方法
應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可采用盲法進(jìn)行試驗(yàn)。如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需提供無法實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原因、試驗(yàn)的科學(xué)性和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對(duì)照樣品的選擇，采用優(yōu)效或非劣效檢驗(yàn)。
（二）試驗(yàn)分組
按照隨機(jī)分組原則分配入試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應(yīng)根據(jù)主要研究終點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。
（三）試驗(yàn)周期
試驗(yàn)樣品作為單一營養(yǎng)來源的，試驗(yàn)周期不少于7天；試驗(yàn)樣品作為部分營養(yǎng)補(bǔ)充的，試驗(yàn)周期不少于4周。
（四）攝入量和攝入途徑
推薦成人攝入總能量25~30kcal（104.6~125.6kJ）/kg.d，肥胖或消瘦者可依據(jù)原國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《成人糖尿病患者膳食指導(dǎo)》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)推薦原則適當(dāng)調(diào)整；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。
1.試驗(yàn)樣品作為單一營養(yǎng)來源：每日總能量100%由試驗(yàn)樣品提供。
2.試驗(yàn)樣品作為部分營養(yǎng)補(bǔ)充：每日可有部分能量由試驗(yàn)樣品提供，成人攝入能量應(yīng)在8~10kcal（33.5~41.9kJ）/kg.d或以上；剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下，依據(jù)原國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《成人糖尿病患者膳食指導(dǎo)》行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)推薦原則設(shè)定營養(yǎng)素?cái)z入標(biāo)準(zhǔn)。在試驗(yàn)過程中要求記錄膳食攝入量，宏量營養(yǎng)素應(yīng)具有可比性。
研究期間，試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥應(yīng)具有可比性。
（一）安全性指標(biāo)
1.發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；
2.采用管飼攝入途徑時(shí)，發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞、營養(yǎng)管造口放置相關(guān)感染等）的例次；
3.發(fā)生其他與試驗(yàn)樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)的例次；
4.監(jiān)測(cè)生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等生化指標(biāo)。
（二）營養(yǎng)充足性指標(biāo)
體重、體質(zhì)指數(shù)、血清內(nèi)臟蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)，以及其他國內(nèi)外公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)
1.血糖相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)，（1）使用試驗(yàn)樣品后2或3小時(shí)內(nèi)血糖曲線下面積；（2）使用試驗(yàn)樣品過程中，2～4小時(shí)內(nèi)任選血糖曲線下面積；（3）血糖波動(dòng)；（4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋白；（7）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血紅蛋白（HbA1c）；（9）根據(jù)研究定義的低血糖事件發(fā)生。
2.代謝相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)，（1）體重控制、體成分（體脂比）、小腿圍、腰圍、腰臀比；（2）胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)，包含胰島素抵抗指數(shù)（HOMA指數(shù)）等。
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性均不劣于對(duì)照樣品，且特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時(shí)，考慮此樣品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品。
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對(duì)照樣品時(shí)，考慮此樣品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途糖尿病全營養(yǎng)配方食品。
（一）安全性判定
試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，胃腸道癥狀、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、與試驗(yàn)樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)等均不劣于對(duì)照組，判定安全性不劣于對(duì)照組。
（二）營養(yǎng)充足性判定
試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，體重等營養(yǎng)充足性指標(biāo)均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定營養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定
主要考慮以下指標(biāo)：
1.血糖相關(guān)指標(biāo)；
2.代謝相關(guān)指標(biāo)。
試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，當(dāng)上述所有指標(biāo)均不劣于對(duì)照組時(shí)，則判定臨床效果不劣于對(duì)照組；當(dāng)1和2所有指標(biāo)中至少有一項(xiàng)優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，判定臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。
參照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。
特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
腎病
使用原則
本指導(dǎo)原則適用于10歲以上特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)。
本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與管理等，為特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則是開展特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考，不要求申請(qǐng)人強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請(qǐng)人根據(jù)所申請(qǐng)注冊(cè)特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營養(yǎng)特點(diǎn)、特殊醫(yī)學(xué)臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出超出本指導(dǎo)原則的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并且能有充分的科學(xué)依據(jù)說明其科學(xué)性和合理性，同樣可進(jìn)行臨床試驗(yàn)并獲得認(rèn)可。
特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營養(yǎng)配方食品是為滿足腎病患者對(duì)營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應(yīng)年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)腎病病理生理特點(diǎn)，對(duì)營養(yǎng)素的特殊需要適當(dāng)調(diào)整，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足腎病患者的營養(yǎng)需求。試驗(yàn)?zāi)康闹饕牵?/span>
（一）安全性研究
識(shí)別樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)。
（二）營養(yǎng)充足性研究
驗(yàn)證樣品能否為腎病患者提供合理的營養(yǎng)素，維持或改善腎病患者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點(diǎn)觀察腎病患者與營養(yǎng)有關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)和（或）體成分等國內(nèi)外公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究
驗(yàn)證樣品有利于維持腎病患者的腎功能或（和）減少疾病相關(guān)的并發(fā)癥。
（一）納入標(biāo)準(zhǔn)
不同類型或同一類型的不同階段、不同代謝狀況的腎病患者對(duì)營養(yǎng)素和能量的需求不同，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品配方特點(diǎn)和臨床研究目的合理選擇受試人群。為更好明確試驗(yàn)用樣品的營養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：
1.年齡10歲以上，性別不限；
2.經(jīng)臨床或（和）病理診斷確診為腎病且具有營養(yǎng)需求的患者，且與試驗(yàn)用樣品設(shè)定適用人群相同；
3.可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者；
4.自愿同意并簽署知情同意書者。
（二）排除標(biāo)準(zhǔn)
符合下列任何情形之一者，均排除進(jìn)入試驗(yàn)：
1.有嚴(yán)重影響試驗(yàn)用樣品消化吸收的疾??；
2.正在使用其他可能影響試驗(yàn)效果的營養(yǎng)制劑；
3.對(duì)產(chǎn)品成分過敏；
4.研究者認(rèn)為其他不適于參加本研究；
5.篩選前4周內(nèi)參與其他干預(yù)性臨床試驗(yàn)（含藥品、營養(yǎng)制劑、醫(yī)療器械等）。
（一）退出標(biāo)準(zhǔn)
1.嚴(yán)重違背研究方案的患者；
2.失訪的患者；
3.受試者要求退出；
4.研究者認(rèn)為受試者繼續(xù)參加研究將面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)；
5.其他需要退出的情形。
（二）中止標(biāo)準(zhǔn)
1.試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，經(jīng)倫理委員會(huì)認(rèn)定需要中止；
2.試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大缺陷，難以評(píng)價(jià)研究效果；
3.試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)其效果不具有臨床價(jià)值；
4.申辦者要求中止；
5.其他需要中止的情形。
（一）試驗(yàn)用樣品：擬申請(qǐng)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營養(yǎng)配方食品。
（二）對(duì)照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營養(yǎng)配方食品、相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑或全營養(yǎng)配方食品。
（一）試驗(yàn)方法
應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可采用盲法進(jìn)行試驗(yàn)。如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需提供無法實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原因、試驗(yàn)的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對(duì)照樣品的選擇，采用優(yōu)效或非劣效性檢驗(yàn)。
（二）試驗(yàn)分組
按照隨機(jī)分組原則分配入試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。
（三）試驗(yàn)周期
試驗(yàn)周期原則上不少于4周。
（四）攝入量和攝入途徑
成人患者總能量25~35kcal（104.6~125.6kJ）/kg.d，可根據(jù)年齡、體質(zhì)指數(shù)等適當(dāng)調(diào)整；兒童和青少年應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)（醫(yī)）師指導(dǎo)下確定推薦攝入量；采用口服或管飼，試驗(yàn)用樣品每日攝入量不低于總能量的40%，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)（醫(yī)）師指導(dǎo)下攝入，在試驗(yàn)過程中要求記錄膳食攝入量，宏量營養(yǎng)素應(yīng)具有可比性。
計(jì)算上述能量攝入量時(shí)，如患者BMI＜24kg/m2，使用實(shí)際體重；如患者BMI≥24kg/m2，使用標(biāo)準(zhǔn)體重。
試驗(yàn)組和對(duì)照組基線資料以及研究期間的相關(guān)用藥應(yīng)具有可比性。
（一）安全性指標(biāo)
1. 發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀的例次；
2.采用管飼攝入途徑時(shí)，發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞、營養(yǎng)管造口放置相關(guān)感染等）的例次；
3.生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo)；
4.發(fā)生其他與試驗(yàn)樣品和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)的例次。
（二）營養(yǎng)充足性指標(biāo)
體重、體質(zhì)指數(shù)、體成分、血清白蛋白、總蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)，以及其他國內(nèi)外公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)
1.腎功能相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)，（1）血尿素氮、血肌酐；（2）估算腎小球?yàn)V過率；（3）尿蛋白定量；（4）殘余腎功能。
2.并發(fā)癥相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)，（1）C-反應(yīng)蛋白；（2）甘油三酯、總膽固醇；（3）血糖；（4）二氧化碳結(jié)合力；（5）血電解質(zhì)（鉀、鈉、氯、鈣、磷）；（6）肝損傷指標(biāo)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等）。
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營養(yǎng)配方食品，且特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營養(yǎng)配方食品。
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對(duì)照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途腎病全營養(yǎng)配方食品。
（一）安全性判定
試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，胃腸道癥狀、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、與樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)等均不劣于對(duì)照組，可判定試驗(yàn)用樣品安全性不劣于對(duì)照組。
（二）營養(yǎng)充足性判定
試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，體重、體質(zhì)指數(shù)、體成分、血清白蛋白、總蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)維持或改善程度均不劣于對(duì)照組時(shí)，可判定試驗(yàn)用樣品營養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定
特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：
1.腎功能相關(guān)指標(biāo)；
2.并發(fā)癥相關(guān)指標(biāo)；
試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，當(dāng)上述指標(biāo)均不劣于對(duì)照組時(shí)，可判定試驗(yàn)用樣品臨床效果不劣于對(duì)照組；當(dāng)1、2中至少有一項(xiàng)優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，可判定試驗(yàn)用樣品臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。
參照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。
特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
腫瘤
使用原則
本指導(dǎo)原則適用于10歲以上特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)。
本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與管理等，為特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則是特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)研究時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考，不要求申請(qǐng)人強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請(qǐng)人根據(jù)所申請(qǐng)注冊(cè)特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營養(yǎng)特點(diǎn)、特殊醫(yī)學(xué)臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出超出本指導(dǎo)原則的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并且能有充分的科學(xué)依據(jù)說明其科學(xué)性和合理性，同樣可進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究并獲得認(rèn)可。
特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品是為滿足腫瘤患者對(duì)營養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應(yīng)年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)腫瘤患者高分解代謝特點(diǎn)及腫瘤細(xì)胞的瓦博格效應(yīng)（Warburg效應(yīng)），適當(dāng)提高脂肪、蛋白質(zhì)供能比，適當(dāng)降低碳水化合物供能比，可以作為單一營養(yǎng)來源滿足腫瘤患者的營養(yǎng)需求。試驗(yàn)?zāi)康闹饕牵?/span>
（一）安全性研究
識(shí)別樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關(guān)的的不良事件和（或）不良反應(yīng)。
（二）營養(yǎng)充足性研究
驗(yàn)證樣品能否為腫瘤患者提供合理的營養(yǎng)素，維持或改善腫瘤患者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點(diǎn)觀察試驗(yàn)產(chǎn)品對(duì)患者體重、血液學(xué)營養(yǎng)指標(biāo)及營養(yǎng)評(píng)估量表評(píng)分的維持或改善。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究
驗(yàn)證樣品有利于滿足腫瘤患者對(duì)營養(yǎng)素的特殊需求，提高患者抗腫瘤治療耐受性、提高生活質(zhì)量、改善生存等。
（一）納入標(biāo)準(zhǔn)
特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤患者全營養(yǎng)配方食品對(duì)不同類型、不同分期腫瘤患者的作用不同，應(yīng)根據(jù)臨床研究目的選擇合適的受試人群，建議選擇營養(yǎng)不良發(fā)生率較高的腫瘤類型，如胰腺癌、胃癌、頭頸部腫瘤、食管癌、結(jié)直腸癌、肺癌等。建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：
1.年齡10歲以上，80歲以下，性別不限；
2.經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷確診為腫瘤的患者，符合試驗(yàn)用樣品設(shè)定的適用人群范圍；
3.根據(jù)研究者判斷，需進(jìn)行營養(yǎng)治療的患者；
4.可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者；
5.自愿同意并簽署知情同意書者。
（二）排除標(biāo)準(zhǔn)
有下列任何情形之一者，均排除進(jìn)入試驗(yàn)：
1.有嚴(yán)重影響試驗(yàn)用品消化吸收的疾病；
2.正在使用其它可能影響試驗(yàn)效果的營養(yǎng)制劑；
3.妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基線妊娠試驗(yàn)檢測(cè)陽性患者；
4.對(duì)樣品成分過敏；
5.研究者認(rèn)為不適于參加本研究；
6.篩選前4周內(nèi)參與其他干預(yù)性臨床試驗(yàn)（含藥品、營養(yǎng)制劑、醫(yī)療器械等）。
（一）退出標(biāo)準(zhǔn)
1.受試者要求退出；
2.研究終止；
3.研究者認(rèn)為受試者繼續(xù)參加研究將面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)；
4.其他需要退出的情形。
（二）中止標(biāo)準(zhǔn)
若遇到以下情況時(shí)，應(yīng)考慮提前中止試驗(yàn)或考慮試驗(yàn)方案的調(diào)整：
1.試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，經(jīng)倫理委員會(huì)認(rèn)定需要中止；
2.試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大缺陷，難以評(píng)價(jià)研究效果；
3.試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)其效果不具有臨床價(jià)值；
4.申辦者要求中止；
5.其他需要中止的情形。
（一）試驗(yàn)用樣品：擬申請(qǐng)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品。
（二）對(duì)照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品、相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑或全營養(yǎng)配方食品。
（一）試驗(yàn)方法
應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，盲法優(yōu)先。如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需提供無法實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原因、試驗(yàn)的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對(duì)照樣品的選擇，采取優(yōu)效或非劣效檢驗(yàn)。
（二）試驗(yàn)分組
按照隨機(jī)分組原則分配入試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。樣本量應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。
研究期間，試驗(yàn)組和對(duì)照組的腫瘤類型、抗腫瘤治療方法及用藥情況應(yīng)具有可比性。
（三）試驗(yàn)周期
試驗(yàn)樣品作為單一營養(yǎng)來源的，試驗(yàn)周期不少于7天；試驗(yàn)樣品作為部分營養(yǎng)補(bǔ)充的，試驗(yàn)周期不少于2周。
（四） 攝入量和攝入途徑
推薦成人患者總能量25~30 kcal（104.6~125.5kJ）/kg·d，可根據(jù)年齡、體質(zhì)指數(shù)、體力活動(dòng)水平等適當(dāng)調(diào)整；兒童和青少年應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。
1.試驗(yàn)樣品作為單一營養(yǎng)來源：每日總能量100%由試驗(yàn)樣品提供。
2.試驗(yàn)樣品作為部分營養(yǎng)補(bǔ)充：建議試驗(yàn)樣品提供能量不低于300kcal（1255.2kJ）/d，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導(dǎo)下攝入。在試驗(yàn)過程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。
（一）安全性指標(biāo)
1.基本生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、心電圖等。
2.采用管飼攝入途徑時(shí)，發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞、營養(yǎng)管造口放置相關(guān)感染等）的例次;
3.發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等癥狀的頻次及嚴(yán)重程度；
4.發(fā)生其他與試驗(yàn)樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)的例次。
（二）營養(yǎng)充足性指標(biāo)
1.體重相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)：體重、體質(zhì)指數(shù)；
2.蛋白類指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)：血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅蛋白等；
3.營養(yǎng)評(píng)估量表：包括但不限于患者主觀整體評(píng)估量表(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)評(píng)分；
4.其他國內(nèi)外公認(rèn)的營養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)
1.肌肉質(zhì)量、力量或功能相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)：（1）肌肉質(zhì)量指標(biāo)：DXA/CT/MRI/BIA對(duì)固定點(diǎn)或全身肌肉量或骨骼肌的評(píng)估及去脂體重指數(shù)(fat free mass index，F(xiàn)FMI)；（2）肌肉力量指標(biāo)：握力；（3）肌肉功能指標(biāo)：步速、簡易體能狀況量表（short physical performance battery，SPPB）如6分鐘步行試驗(yàn)、計(jì)時(shí)起坐步行試驗(yàn)。
2.炎癥相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)：腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素6（interleukin-6，IL-6）、丙二醛(malondialdehyde，MDA)。
3.免疫相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)：淋巴細(xì)胞總數(shù)和亞型、中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白M (immunoglobulin M，IgM)。
4.代謝相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)：胰島素抵抗、血糖、血脂、血乳酸、游離脂肪酸、脂肪動(dòng)員因子、蛋白水解誘導(dǎo)因子。
5.臨床結(jié)局指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)：抗腫瘤治療毒副反應(yīng)及耐受性、體力狀態(tài)評(píng)分、生活質(zhì)量。
上述五類指標(biāo)每類應(yīng)至少完成一項(xiàng)。
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對(duì)照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品。
試驗(yàn)樣品如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的全營養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營養(yǎng)充足性均不劣于對(duì)照樣品，且特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為特殊醫(yī)學(xué)用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品。
（一）安全性判定
滿足以下所有條件可判定安全：基本生命體征、肝功能、腎功能、血糖、血脂、血常規(guī)、尿常規(guī)等；胃腸道反應(yīng)；導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥；與試驗(yàn)樣品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的不良事件和（或）不良反應(yīng)等均不劣于對(duì)照組。
（二）營養(yǎng)充足性判定
試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，當(dāng)試驗(yàn)前后體重相關(guān)指標(biāo)（體重、體質(zhì)指數(shù)）、蛋白類指標(biāo)（血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅蛋白等）及營養(yǎng)評(píng)估量表（PG-SGA評(píng)分等）三類全部指標(biāo)的水平維持或改善程度均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定營養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組；當(dāng)以上多數(shù)指標(biāo)的改善程度優(yōu)于對(duì)照組時(shí)，判定營養(yǎng)充足性優(yōu)于對(duì)照組。
（三）特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定
特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：
1.肌肉質(zhì)量、力量或功能相關(guān)指標(biāo)；
2.炎癥相關(guān)指標(biāo)；
3.免疫相關(guān)指標(biāo)；
4.代謝相關(guān)指標(biāo)；
5.臨床結(jié)局指標(biāo)。
判定原則如下：上述指標(biāo)的多數(shù)（其中必須包括臨床結(jié)局指標(biāo)）不劣于對(duì)照組，則判定臨床效果不劣于對(duì)照組；上述指標(biāo)的多數(shù)（其中必須包括臨床結(jié)局指標(biāo)）優(yōu)于對(duì)照組，則判定臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。
參照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。
